从 NDV-3A 到 mRNA-LNP：新一代真菌疫苗的研发路径与未来方向

提起感染性疾病，我们**想到的往往是细菌、病毒，却常常忽略了真菌这一 “隐形杀手”。如今，真菌病在全球范围内卷土重来，抗真菌药物耐药性攀升、免疫低下人群不断增加，让真菌感染成为日益严峻的公共卫生威胁。世卫组织 2022 年发布首份真菌优先病原体清单，更是敲响了全球防控的警钟。而真菌疫苗，作为广谱预防和长期控制真菌病的潜在变革性策略，正站在研发的关键关口，在挑战中不断探索突破。

真菌的威胁，远比我们想象的更严重。数据显示，全球每年新增真菌感染病例 650 万例，死亡人数达 380 万，手术患者、器官移植者、肿瘤患者、低出生体重婴儿等免疫脆弱人群更是重灾区。新冠疫情的爆发，进一步加剧了真菌感染的负担，新冠相关肺曲霉病、毛霉菌病等继发性真菌病在重症患者中激增。

更令人担忧的是，抗真菌药物的滥用和过度使用，加速了耐药真菌病原体的出现，白念珠菌、耳念珠菌、烟曲霉等致病菌的耐药性不断升级，再加上气候环境变化推动机会性真菌的传播，让临床治疗难上加难。尽管首款三萜类抗真菌药艾沙康唑获批为治疗带来新希望，但单靠药物难以逆转真菌感染的上升趋势，研发安全有效的真菌疫苗，成为迫在眉睫的需求。

事实上，真菌疫苗的研发并非从零开始，目前已有多款候选疫苗迈入临床试验阶段，为后续研究奠定了坚实基础。其中，NDV-3A 和 PEV7 是晚期临床试验中的佼佼者，也是抗白念珠菌疫苗的核心候选者。

NDV-3A 以白念珠菌的凝集素样序列 3 蛋白为抗原，搭配氢氧化铝佐剂，在 1b/2a 期临床试验中展现出良好的安全性和免疫原性，能有效诱导 IgG、IgA1 抗体产生以及 IFN-γ、IL-17A 细胞因子分泌，对复发性外阴阴道念珠菌病的防控效果显著，甚至能保护免疫低下小鼠免受多重耐药耳念珠菌的致命感染。PEV7 则将截短的白念珠菌分泌天冬氨酸蛋白酶 2 整合到流感病毒体中，在动物模型和 I 期人体试验中均触发了强烈的特异性免疫反应，且耐受性良好，目前其商业权被收购后，正朝着靶向多个毒力因子的多价疫苗方向开发。

还有新一代五价生物结合疫苗 Candi5V，目前正处于 I/II 期临床试验，针对复发性外阴阴道念珠菌病，有望为临床防控增添新选择。不过遗憾的是，截至 2025 年，尚无任何一款真菌疫苗获得 FDA 批准，现有候选疫苗的临床试验也多聚焦于黏膜念珠菌病，针对系统性念珠菌病的研究仍处于空白，研发之路依旧漫长。

真菌疫苗研发的难点，藏在真菌本身的特性和人体的免疫机制里。真菌与人类的进化亲缘关系较近，这让治疗性靶向变得异常复杂，稍不注意就可能影响人体正常细胞；同时真菌具有复杂的生物学特性和强大的免疫逃逸策略，比如白念珠菌能在良性共生体和致病性病原体之间快速转换，基因组可塑性极强，单一干预手段难以精准靶向。

而真菌病的高发人群 —— 免疫低下者，恰恰是最难以产生有效免疫应答的群体，这让疫苗的免疫原性面临巨大考验。此外，许多患者易受多种真菌病原体感染，单一靶点疫苗难以实现广谱防护，而动物模型又无法完全复刻人类免疫低下的复杂状况，也为临床前测试带来了诸多限制。

为了突破这些瓶颈，科研人员正从多个维度探索创新策略，为真菌疫苗研发开辟新路径。泛真菌疫苗的研发是重要方向，其核心思路是寻找不同真菌的保守抗原，实现 “一针防多病”。NXT-2 肽疫苗就是典型代表，它基于肺孢子菌、烟曲霉、白念珠菌和新生隐球菌的 KEX1 保守序列设计，能诱导产生交叉反应抗体，对烟曲霉、白念珠菌引起的侵袭性真菌感染和肺孢子菌病均有保护效果，还能抑制真菌生物膜形成，为免疫高危人群的广谱防护带来希望。

新兴技术的融合应用，让疫苗研发更具精准性和有效性。生物信息学驱动的抗原发现、反向疫苗学，能通过大数据和算法快速筛选高潜力抗原；纳米技术递送系统、mRNA 疫苗平台则大幅提升疫苗的稳定性和免疫原性，比如包裹 CDA1 抗原的 mRNA 脂质纳米粒疫苗，能有效保护小鼠免受致命新生隐球菌感染；真菌来源的细胞外囊泡（EVs）作为天然的免疫活性载体，能直接激活免疫细胞，成为新型疫苗候选者，工程化改造后的 EVs 还能实现抗原的持续释放，进一步增强免疫效果。

多价疫苗策略和益生菌 - 疫苗协同作用也成为研发热点。针对真菌的多个毒力因子设计多价疫苗，能同时触发多种免疫反应，提升防护效果；而益生菌介导的抗原递送，既能激活免疫应答，又能调节肠道微生态，为真菌疫苗的研发提供了新的思路。此外，佐剂的优化选择、基于 “同一健康” 理念的跨物种防控，也在为真菌疫苗研发添砖加瓦。

从被细菌、病毒感染的光芒掩盖，到成为全球公共卫生的重要威胁，真菌病的防控已刻不容缓，而真菌疫苗作为长效防控的关键手段，其研发价值不言而喻。尽管目前仍面临着抗原选择、免疫原性提升、临床转化等诸多挑战，但随着泛真菌疫苗、mRNA 疫苗、纳米递送系统等创新方向的不断探索，跨学科合作的日益深入，以及全球对真菌病防控重视程度的不断提高，真菌疫苗研发正迎来新的发展机遇。

相信在不久的将来，随着技术的突破和研究的深入，首款获批的真菌疫苗终将问世，为免疫低下人群筑起防护屏障，为全球真菌感染的防控写下新的答案。